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研究人员报告说,许多神经退行性疾病有一个共同的特征,这可能使它们容易受到相同的治疗。
 
斯坦福大学化学和系统生物学及转化医学教授、资深作者Daria Mochly-Rosen说:“我们已经发现了一种潜在的新方法,可以减少以这种损失为特征的多种疾病中的神经细胞死亡。”
 
阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)都是一种常见的损伤脑细胞的疾病。使用一种物质来抑制这一过程中的关键步骤可以阻止这种损害。
 
这项新研究暗示了两种通常具有保护作用的脑细胞,即胶质细胞,它们可以阻止神经元的破坏:小胶质细胞可以监测大脑中潜在的问题——比如,组织损伤的迹象或入侵的微生物病原体的存在——并清除死亡细胞或蛋白质聚集物留下的碎片。星形胶质细胞的数量几乎是大脑神经元的五倍,它释放生长因子,提供必要的代谢物,并决定神经元之间连接的数量和位置。
 
小胶质细胞将神经元的碎片视为异物并将其作为清除的目标。但是在没有神经碎片的情况下,胶质细胞激活和炎症的恶性循环就会发生。
 
Mochly-Rosen和她的同事们发现,细胞的基本成分线粒体将有害的信号从小胶质细胞传递到星形胶质细胞,沐鸣代理从星形胶质细胞传递到神经元。线粒体是微小的能量包:它们为细胞提供能量。一个典型的神经细胞包含成千上万个神经元。研究人员并没有期望发现它们将死亡信号从一个细胞传递到另一个细胞的能力。
 
强大的肽抗神经元破坏
 
近距离观察,线粒体是错综复杂的管状网络,在与酶相反的聚合体所进行的融合和分裂的动态舞蹈中,它的大小永远是合适的。线粒体经常从细胞的一个部分转移到另一个部分,因此必须相应地改变它们的形状以适应它们的环境:融合太多,它们就会变得太大而不能到处走动或正常工作。太多的裂变,它们会分裂成不正常的碎片。
 
神经毒性蛋白聚集,如与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关的蛋白聚集,可以使一种名为Drp1的酶(促进线粒体分裂)变得极度活跃。大约七年前,莫切利-罗森的团队设计了一种名为P110的微小蛋白质片段,或称肽段,专门阻止drp1诱导的线粒体分裂,当它以过快的速度进行时,就像细胞受损时发生的那样。
 
研究表明,通过皮下泵持续几个月的P110治疗降低了小鼠大脑的小胶质细胞和星形细胞的激活和炎症。
然后,研究人员在培养液中对小胶质细胞进行了实验,引入了导致不同神经退行性疾病的有毒蛋白质。每一种操作都使小神经胶质细胞处于炎症状态,它们释放一些物质到肉汤中,这些物质可以阻止星形胶质细胞的炎症反应。但是在小胶质细胞培养皿中加入P110大大降低了随后小胶质细胞炎症向星形胶质细胞的转移。小胶质细胞排出的某种物质提供了信号。
 
同样,培养液中的某些物质杀死了神经元。但是P110也减弱了这种破坏。另外的实验表明,这两种类型的神经胶质细胞都将受损的线粒体排出到培养液中。
 
线粒体破裂的危险
 
“大多数人认为位于细胞外的线粒体一定是死亡或垂死细胞的幽灵,”莫切-罗森说。“但我们在培养液中发现了大量的高功能线粒体,沐鸣平台登陆以及受损的线粒体。释放它们的神经胶质细胞似乎非常活跃。”
 
最近有报道称,即使是健康细胞也会向周围环境释放线粒体。如果这些线粒体也是健康的,这可能是有益的。然而,引起小胶质细胞和星形胶质细胞炎症的线粒体更容易受损。当排出的线粒体处于不良状态时,它对附近的神经元是致命的。
 
用小胶质细胞或星形胶质细胞中的P110阻断线粒体碎片足以显著减少神经元死亡。
 
受损的线粒体如何产生炎症和神经元细胞死亡?“我们正在努力寻找答案,”她说。
 
这项研究发表在《自然神经科学》杂志上。这是为了纪念已故的斯坦福大学神经学家本·巴雷斯,他首次发现了胶质细胞的许多关键作用。
 
该研究的主要作者、博士后学者阿米特·乔希(Amit Joshi)和莫开-罗森(Mochly-Rosen)已经申请了P110及其在亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和其他神经退行性疾病中的应用的专利。其他合著者来自斯坦福大学和圣路易斯华盛顿大学医学院。
 
这项研究的资金来自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、斯坦福大学发现创新奖(Stanford Discovery Innovation Award)、保罗和黛西•索罗斯基金会(Paul & Daisy Soros Foundation)、格伦基金会(Glenn Foundation)和斯坦福大学化学与系统生物学系。